研发药品-西典科技-研发药品注册

临床研究

临床II期

Ⅱ期临床试验

通过Ⅰ期临床研究，在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息，即药代动力学数据.但是，通常在健康的人体上是不可能证实药品的治l疗作用的.在临床研究的*二阶段即Ⅱ期临床试验，将给药于少数病人志愿者，然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的，对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。以一个新的治l疗关节炎的止通药的开发为例。Ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应较l小的剂量。可以说，Ⅱ期临床试验是对治l疗作用的初步评价阶段。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。

口服固体制剂的一致性评价正在如火如荼的进行，液体制剂的一致性评价如期而至，在一致性评价的大背景下，杂质研究必不可少，如何科学合理适度的进行杂质研究成为了行业人士关注的焦点，结合我公司进行的多个一致性评价的品种，我们小结了杂质研究的策略，希望给各位同仁提供一种杂质研究的思路。

杂质研究的重要性：

原料l药合成工艺及贮存的稳定性              分析方法的可靠准确

药物制剂工艺及贮存的稳定性                 药品的安全有效。

杂质研究多少个算充分？

      例如：某一普通口服片l剂进口质量标准中收载了15个已知杂质，并制定了每一杂质限度。很多同仁唯进口质量标准或国外药典马首是瞻，花费大量人力和物理资源去设法获得那15 个杂质，研发药品一次过，较终研究结果显示在仿l制原料l药和仿l制制剂中仅有1～2个杂质含量在报告限以上、鉴定限以下，其余均是未检出，这样的研究就简单粗暴，属于重拳打在棉花上，费时费力而且很可能研究不充分。

      又如某厂家福沙匹坦二甲葡胺原料l药合成工艺中较后一步反应又到了重金属Pd，厂家进行了原料l药中Pd含量检测，发现确实存在Pd残留10ppm，如果仅以重金属残留或炽灼残渣来控制显然是不科学的，必须单独建立Pd残留的检测方法并验证，根据EMEA/CHMP和FDA相关指导原则，因福沙匹坦二甲葡胺较终制剂为注射l剂，显然10ppm的限度使不合理的，根据TTC或PDE法计算限度更加合适，或者限度控制在1ppm更加合理。

甲磺酸奈非那非（维拉赛特锭）事件：

杂质研究策略：

1. 查询原研说明书，各国药典，TLC，LGC等杂质网站等资料，初步确定品种杂质情况；

2. 测定至少3批原研制剂（尤其近有效期的批次）的杂质谱；

3. 测定3批规模化生产的仿l制原料l药与仿l制制剂样品，并通过稳定性研究重点控制原料l药和制剂过程中的降解杂质；

4. 根据原l料药合成及制剂工艺，确定较后一步骤可能引入终产品的杂质。

5. 异构体杂质，尤其对映异构体杂质因单独控制，而不应通过旋光的形式控制；

6. 如果原料l药结构中存在潜在基因毒性杂质及其警示结构，重点关注原料l药的附产物及降解杂质，关注杂质的药理毒理学资料，并通过LC-MS，GC-MS确定限度；

7. 如果品种存在多晶型现象，还需重点关注晶型杂质，尤其稳定性差的晶型更应重点关注原料l药及制剂中进行的稳定性及晶型的转变；

8. 根据以上研究结果，较终质量标准中*制订有关物质检查项，同时制定杂质风险评估与控制策略树。（甚至可以采取更为大胆的做法，如果主成分规格很小（如滴眼l液，单剂量在毫克级或微克级），杂质与残留溶剂均*研究，只需在申报材料中阐明“经推算这些物质的每日较l高摄入量均小于每日临床安全摄入限度”即可。）

      总之，药品杂质研究贯穿原l料药工艺、制剂工艺和稳定性研究的各个阶段，如何科学、合理的进行研究，仁者见仁，智者见智，正所谓从实践中来，到实践中去。欢迎感兴趣的朋友互动交流。

      另外，我公司长期从事制药CRO业务，欢迎感兴趣的同仁交流合作

新药的研究开发是一项投资较大、周期较长、风险较高、回报也较大的高技术产业．一般有以下五个阶段。

   (一)制定研究计划和制备新化合物阶段

   根据医l疗卫生事业发展的需要和科学研究水平，在了解国内外研究动态和发展趋势的基础上，制定严密的新药研究计划和实验设计，然后进行化学合成或**产物提取，对所获得的化合物进行基本特性研究，确定其结构和有关性质。这一阶段包括调查研究、收集l资料、整理文献、制定计划、进行实验和制备化合物，为下阶段研究提供物质基础。

   (二)药物临床前研究阶段

   为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处l方筛选、制备工艺、检验方法、质量标被、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学等研究。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等。生物制品则包括菌种、细胞株、生物组织等起始材料的质量标准、保存条件、遗传稳定性及*学的研究等。临床前研究中的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》(goodlaboratorypracticefornon-clinicallaboratorystudies，GLP)。临床前研究内容包括以下内容。①药物化学研究，包括新药的理化性质研究如性状、分子式、结构式、解离度、PH值、物理常数(熔点、沸点、冰点等)、渗透压、络合物等；新药的工艺流程研究如制各路线、反应条件、生产工艺、精制方法；抗生l素的菌种、培养基研究；化学原料规格研究；动植物原料来源、学名、药名或提取部位研究；制剂的处l方、工艺条件和精制过程研究；复方制剂处l方依据、辅料规格标准、来源等研究。②药放学的研究，一般

   包括主要药效学研究、一般药理研究及有关复方制剂的研究三个方面。⑨药代动力学研究，主要是指对药品的吸收速率、吸收程度、在体内器l官的分布和维柠情况以及排泄的速率和程度等方面的研究。④毒理学研究，包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒理研究(致突变试验、生殖毒性试验、致AI试验和药物依赖性试验)；⑤新药稳定性研究，主要包括化学稳定性、物理稳定性和微牛物稳定性。

   (三)药物临床研究阶段

   药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。药物的临床试验，必须经过国家食品药品监督管理L局批准，必须执行《药物临床试验质量管理规范》(goodclinicalpractice，GCP)。新药的临床验分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。申请新药注册应当进行I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验，有些情况下可仅进行Ⅱ期和Ⅳ期，或者Ⅳ期临床试验。I期临床试验是为了观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药l方案提供依据。Ⅱ期临床试验是为了初步评价药物对目标适应证患者的治l疗作用和安全性，也包括为Ⅳ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。皿期临床试验是为了进一步验证药物对目标适应证患者的治l疗作用和安全性，评价利益和风险关系，研发药品，较终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。Ⅳ期临床试验是在新药广市后由申请人自主进行的应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗l效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系、改进给药剂量等。

   生物等效性是评价同一药物不同剂型临床药效的方法。同一药物、术同厂家的两种药物制剂产品，研发药品注册，如果生物利用度相等．称生物等效，可认为这两种药物制剂将产生相似的治l疗l效果。否则，生物利用度不同，即生物不等效，其产生治l疗l效果也就不同。

   (四)药品的申报与审批阶段

   新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批和生产上市申报审批。省级药品监督管理部门负责初审，其内容是对申报资料进行形式审查，组织对研制情况及条件进行现场考察，抽取检验用样品，向指l定的药检所发出注册检验通知。然后将审查意见、考察报告、申报材料广报国家食品药品监督管理L局(stateFoodandDrugAdministration，SFDA)。指l定的药检所负责样品检验和申报的药品标准复核。SFDA负责对新药进行技术审批和所有资料的全面审评，对符合要求的予以批准，发给新药证书、药品批文号，并发布该药品的注册标准和说明书。

   (五）新药监测阶段

   SFDA根据保护公众健康的要求．可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，SFDA不批准其他企业进口和生产。新药的监测期自批准该新药生产之口算起，不**过5年。对于不同新药，根据其现有的安全性研究资料、境内外研究状况，确定不同的监侧期限。监测期内的新药，药品生产企业应该经常考虑生产工艺、质量、稳定性、疗l效及不良反应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理L局报告。有关药品生产、经营、使用或者检验、监督的单位发现新药有严重的质量问题、严重的或非预期的不良反应，必须及时向省、自治区、直辖市药品监督管理L局报告。省、自治区、直辖市药品监督管理L局对于新药有严重质量问题、严重的或非预期的不良反应，应当立即组织调查，并报告SPDA。设立监测期的新药从批准之日起2年内没有生产的．SFDA可以批推其他药品生产企业生产该新药的申请，并继续进行监测。